近日，中南大学湘雅三医院脊柱外科陈世杰教授团队在国际权威学术期刊《Advanced Materials》（《先进材料》，中科院一区，Top期刊，影响因子26.8）发表题为“Bone-Targeted Nanoparticles Enable Metabolic Reprogramming via cGAS Lactylation Suppression to Restore Chemosensitivity and Antitumor Immunity in Osteosarcoma（骨靶向纳米颗粒通过抑制cGAS乳酸化实现代谢重编程并恢复骨肉瘤化疗敏感性与抗肿瘤免疫）”的原创研究论文。中南大学湘雅三医院脊柱外科为该论文第一作者单位，脊柱外科2022级博士研究生仝昭宸、助理研究员彭毅、2025级博士研究生王栋为论文共同第一作者，陈世杰教授为论文独立通讯作者。该成果是团队继近期在《Bioactive Materials》（《生物材料》）发表骨肉瘤纳米免疫治疗研究后，在骨肉瘤靶向递送、耐药逆转和免疫微环境调控领域取得的又一重要进展。

论文封面

骨肉瘤是儿童和青少年常见的原发性恶性骨肿瘤，复发、转移、化疗耐药及免疫治疗反应不足仍是临床治疗中的重要难题。本研究进一步聚焦骨肉瘤化疗耐药背后的代谢异常，发现顺铂耐药骨肉瘤细胞存在糖酵解增强、乳酸持续积累以及cGAS乳酸化升高等特征，提示“糖酵解—乳酸代谢—cGAS乳酸化”可能是连接化疗耐药与免疫抑制的重要机制环节。围绕这一科学问题，研究团队构建了一种骨靶向、谷胱甘肽响应性纳米治疗体系MALssGi/A@Mi。该纳米平台以谷胱甘肽响应性聚合物MALss为基础，引入阿仑膦酸赋予骨靶向能力，并同时负载GLUT1抑制剂WZB117和MCT1抑制剂BAY8002，从葡萄糖摄取和乳酸转运两个关键环节协同调控糖酵解—乳酸代谢过程。

研究结果显示，MALssGi/A@Mi能够降低耐药骨肉瘤细胞内外乳酸水平，抑制cGAS乳酸化，恢复cGAS与胞质双链DNA的结合能力，并重新激活cGAS-STING信号通路，从而增强顺铂诱导的肿瘤细胞凋亡并改善抗肿瘤免疫反应。在动物实验中，MALssGi/A@Mi联合顺铂治疗表现出良好的骨肿瘤富集能力、抗肿瘤效果和生物安全性。在来源于化疗后复发骨肉瘤患者病灶的PDX模型中，该联合治疗策略仍显示出持续的肿瘤抑制效果和生存获益，提示其具有潜在临床转化价值。该研究从骨肉瘤代谢异常切入，揭示了乳酸代谢、cGAS乳酸化、cGAS-STING信号受抑与抗肿瘤免疫不足之间的内在联系，为克服骨肉瘤化疗耐药提供了新的纳米医学策略。

骨靶向纳米颗粒调节糖酵解-乳酸代谢并恢复cGAS-STING信号传导，从而增强骨肉瘤（OS）化疗敏感性和抗肿瘤免疫的示意图

近期连续发表的两项研究表明，陈世杰教授团队围绕骨肉瘤治疗中的关键瓶颈，已形成前后衔接、逐步深化的研究布局：从前期聚焦DNA损伤修复抑制与Mn²⁺增强先天免疫激活，到本次进一步关注乳酸代谢异常、cGAS乳酸化及化疗耐药之间的内在联系，两项成果均以骨靶向纳米递送为技术基础，分别从免疫激活和代谢重编程两个层面拓展了骨肉瘤纳米治疗研究思路，体现了团队在难治性骨肉瘤综合治疗策略上的连续探索和系统深化。陈世杰教授现任中南大学湘雅三医院科研部主任，入选湖南省“芙蓉计划”高层次人才，长期围绕骨肿瘤发生发展机制、骨肉瘤靶向治疗、肿瘤免疫调控及骨靶向递送系统开展研究。团队坚持以骨肉瘤临床诊疗痛点难点为导向，聚焦骨肉瘤复发转移、化疗耐药、免疫抑制微环境及靶向递送受限等关键问题，推进骨肿瘤基础研究、纳米医学与转化医学的交叉融合。

近年来，中南大学湘雅三医院脊柱外科在邓幼文主任的带领下，依托湖南省骨与软组织工程研究中心、中南大学脊柱外科医工结合数字化研究中心、中南大学脊柱肿瘤临床研究中心等平台，持续推动骨肿瘤临床问题导向的基础研究与转化探索。此次连续发表相关研究成果，既反映了科室在骨肉瘤靶向治疗、纳米药物递送、肿瘤免疫调控和医工交叉研究方面的持续积累，也进一步展现了科室围绕临床难题开展系统性科研攻关的良好发展态势。未来，团队将继续聚焦骨肉瘤发生发展及临床诊疗中的关键问题，推动相关研究从机制阐明、材料设计向转化应用持续延伸。