近日，中南大学湘雅三医院脊柱外科陈世杰教授、李劲松副教授团队在国际权威学术期刊《Bioactive Materials》（生物活性材料，中科院一区，Top期刊，影响因子20.3）发表题为 “Manganese-potentiated cGAS–STING activation with ATM/PRMT5 inhibition remodels the immunosuppressive microenvironment in osteosarcoma via bone-targeted delivery”（锰增强的 cGAS-STING 激活联合 ATM/PRMT5 抑制，通过骨靶向递送重塑骨肉瘤中的免疫抑制微环境）的原创研究论文。中南大学湘雅三医院为该论文第一作者单位及通讯作者单位，脊柱外科2022级博士研究生仝昭宸、李岳湛为论文共同第一作者，李劲松副教授、陈世杰教授为论文共同通讯作者。

骨肉瘤是儿童和青少年常见的原发性恶性骨肿瘤，复发、转移、化疗耐药及免疫治疗反应不足仍是临床治疗中的重要难题。针对骨肉瘤骨组织递药受限、DNA损伤修复能力较强及免疫抑制性肿瘤微环境等问题，研究团队构建了一种兼具骨靶向递送、谷胱甘肽响应释放和锰离子免疫放大功能的纳米平台NPALN/Mn-AP。该平台可同时递送ATM抑制剂AZD0156、PRMT5抑制剂GSK3326595，并通过多巴胺结构螯合Mn²⁺，在骨肉瘤细胞内高谷胱甘肽环境下实现响应性释放，从而协同增强DNA损伤积累、激活并放大cGAS-STING信号通路。

研究发现，ATM和PRMT5在骨肉瘤组织中高表达，并与DNA损伤修复相关通路密切相关。双重抑制ATM和PRMT5可显著加重骨肉瘤细胞DNA损伤，促进胞质双链DNA积累，并进一步激活cGAS-STING先天免疫通路。在此基础上，NPALN/Mn-AP可在骨肉瘤病灶中实现较好的富集与滞留，并在体内外实验中表现出明显的抗肿瘤作用和良好的生物安全性。进一步研究显示，NPALN/Mn-AP不仅能够直接增强骨肉瘤细胞损伤，还可通过激活cGAS-STING通路改善肿瘤免疫微环境，促进树突状细胞成熟、增强CD8⁺T细胞活化与浸润，并减少免疫抑制性细胞积累。联合αPD-1治疗后，其抗肿瘤效果进一步增强。该研究将骨靶向纳米递送、ATM/PRMT5双重DNA损伤修复抑制和Mn²⁺增强先天免疫激活整合于同一治疗体系，为骨肉瘤纳米免疫治疗提供了新的策略参考。

陈世杰教授、李劲松副教授团队长期围绕骨肿瘤发生发展机制、骨肉瘤靶向治疗、肿瘤免疫调控及骨靶向递送系统开展系统研究。该论文的发表，体现了团队在骨肉瘤纳米免疫治疗和转化医学研究领域的持续积累，也为难治性骨肉瘤综合治疗策略的探索提供了新的理论依据。

中南大学湘雅三医院脊柱外科依托湖南省骨与软组织工程研究中心及中南大学脊柱外科医工结合数字化研究中心、中南大学脊柱肿瘤临床研究中心、中南大学脊柱微创研究中心等科研平台，致力于脊柱疾病的临床诊疗与多学科交叉创新研究。科室在邓幼文主任的带领下，长期重视临床问题导向下的基础与转化研究，并围绕脊柱疾病诊疗、骨修复材料及多学科交叉研究持续深耕。此次取得的成果体现了科室多学科融合、临床与科研协同推进的良好发展态势。